На протяжении всего строительства (а в общей сложности длилось оно не одно столетие) за работы отвечали разные люди, которые постоянно вносили кардинальные изменения в планировку храма, что оказало серьёзное влияние на архитектуру этого храма: Первым архитектором собора был Донато Браманте – он предложил построить храм, форма которого была бы похожа на греческий крест с одинаковыми сторонами (строительные работы начались в 1506 г.) Когда он умер, архитектором назначили Рафаэля Санти, который видоизменил план, придав храму форму римского креста (с более длинной четвёртой стороной). Следующий архитектор, Бальдассаре Перуцци предпочтение отдал первоначальному плану. А вот Антонио да Сангалло поддержал идею второго архитектора. Микеланджело над собором в Италии начал работать с 1546 году. Он вернулся к первоначальному плану Браманте, но проект все же видоизменил: предусмотрел наличие на востоке от здания портика с огромным количеством колонн, несущие конструкции сделал массивнее и определил центральное как выглядела базилика во времена Микеланджело можно увидеть с западной стороны храма).Также Микеланджело успел построить барабан основного купола, строительство над которым пришлось заканчивать следующему архитектору, Джакомо делла Порта (он придал куполу более продолговатую форму). Микеланджело планировал окружить основной купол четырьмя меньшими, но архитектор Виньола решил возвести лишь два, расположив их по бокам от центрального
