У 1848 році, коли у Верхній Італії вибухнуло повстання проти австрійців, Гарібальді поспішив на батьківщину з 54 бойовими побратимами висадився в Ніцці; але перший щасливий період верхньоіталійської війни вже минув. Пропозиція Гарібальді королю Карлу Альберту воювати під знаменами Сардинського королівства була відкинута, а міланський комітет занадто пізно доручив йому організувати корпус добровольців.
Маючи корпус чисельністю лише півтори тисячі осіб, Гарібальді після запеклої боротьби змушений був поступитися чисельно переважаючим австрійцям і перейшов на швейцарську територію. Ця відчайдушна наполегливість під час загального занепаду духу зробила його ім'я надзвичайно популярним у всій Італії.
Сицилійці запропонували йому стати ватажком у їхній боротьбі проти неаполітанського короля Фердинанда II, але Гарібальді тоді вже був в Римі, куди привів (21 грудня) декілька сотень своїх прибічників на до тимчасовому уряду. Вибраний в римський парламент, він на першому ж засіданні, 5 лютого 1849 року, вніс пропозицію про проголошення республіки.
Після успішних операцій проти неаполітанців біля Палестрини і Веллетрі (15 травня) він відіграв видатну роль у блискучому опорі французькому генералу Удіно, який атакував Рим 30 квітня. Удіно змушений був вдатися до тривалої облоги Риму і, отримавши значне підкріплення, взяв його штурмом 3 липня. Гарібальді повів свої війська (1 550 осіб) на північ, щоб продовжувати боротьбу з австрійцями, які заволоділи Болоньєю, і дістатися, якщо можливо, до Венеції, яка все ще тримала опір проти австрійців.
Відтиснутий до східного берега і оточений ворогом, він був змушений шукати порятунку на морі. Незабаром Гарібальді знову висадився на сушу і був змушений рятуватися від переслідувань у горах та лісах; під час цих поневірянь померла мати його дітей, яка всюди супроводжувала його.
