Вступление македонской армии на территорию восточных сатрапий резко изменило сам характер войны. Если раньше население захватываемых территорий, за редким исключением, равнодушно смотрело на смену одного господина другим, то теперь началась настоящая война против завоевателей. В этой борьбе можно выделить три этапа. На первом борьбу возглавил бывший сатрап Бактрии Бесс, который объявил себя персидским царем, приняв имя Артаксеркса IV. К нему стекались все, кто хотел сопротивляться Александру. Примерно в течение полугода Александру пришлось задержаться в Арии, где на борьбу поднялся вступивший в союз с Бессом сатрап Сатибарзан. Волнения охватили Арахозию и Дрангиану, но несогласованность действий сатрапов Александру расправиться с ними, и весной 329 г. до н. э. он через горы из Арахозии в долину современного Кабула, а оттуда, преодолев перевалы Гиндукуша, вторгся в Бакгрию. Бесс не смог организовать настоящего сопротивления, видимо, не пользуясь доверием местного населения, и войско Александра переправилось через Оке (совр. Амударья) и вступило в Согдиану. Этот этап борьбы завершился выдачей Бесса Александру, который передал его родственникам Дария на расправу.
На следующем этапе борьба приобретает наибольший размах, в нее включаются широкие народные массы, мужественно и упорно сражавшиеся за свою свободу и независимость. Борьбу возглавил один из согдийских вождей Спитамен — талантливый полководец, который, используя методы партизанской войны, неоднократно заманивал в пустыню отряды македонян, истребляя их и ускользая от основных частей.
Захватив столицу Согдианы Мараканду, Александр двинулся к реке Яксарт (совр. Сырдарья), основал Александрию Крайнюю (в р-не совр. Ходжента) и, переправившись через реку, разбил заяксартских кочевников. Между тем Спигамену удалось уничтожить отряд, посланный Александром на выручку Мараканде, которую осадили воины Спитамена. Узнав об этом, Александр поспешил к Мараканде, но Спигамену удалось укрыться в пустыне. В ответ Александр подверг полному опустошению долину Зеравшана. По свидетельству Курция Руфа, он «приказал жечь села и убивать всех взрослых»; согласно Диодору, он истребил здесь 120 тыс. человек, а остальных обратил в рабство. Но сопротивление не было сломлено, и в течение всего 328 г. до н. э. Александр был вынужден вести борьбу в Согдиане. Он построил ряд опорных военно-административных пунктов (Александрии) и своими многочисленными отрядами буквально прочесывал всю территорию. Спитамен, который ушел за Оке (в современную Туркмению) к массагетам, неоднократно совершал оттуда набеги на Согдиану, но в конце концов был разбит и бежал к массагетам, которые убили его.
С гибелью Спитамена борьба не прекратилась, но на последнем этапе она продолжалась только в отдельных горных районах. Постепенно бактрийская и согдийская знать переходит на сторону Александра. Внешнее выражение это примирение нашло в женитьбе Александра на дочери одного из бывших руководителей сопротивления Роксане. В войско Александра включается бактрийская и согдийская конница. Так закончилась борьба народов Средней Азии с завоевателями. Она потребовала от греко-македонской армии такого напряжения сил и привела к таким потерям, которых Александр еще не знал.
Основание Шелкового пути относят ко II веку до н.э., когда китайский посол Чжан Цянь посетил страны Центральной Азии с дипломатической миссией. До II в. до н.э. путь из Европы в Азию обрывался у границ Китая, так как горные системы Азии – Тянь-Шань, Кунь-Лунь, Каракорум, Гиндукуш, Гималаи - скрывали древнейшую китайскую цивилизацию от остального мира. Открыть богатейшее западное направление случай. Одно из кочевых союзных Китаю племен было вытеснено другим племенем, открыто враждебным Китаю. Бывший союзник ушел на Запад. Китайский император послал вдогонку посольство во главе с Чжан Цянем. Пройдя тяжелейшую пустныю Такла-Макан, горы Тянь-Шаня, пережив десятилетний плен, Чжан Цянь нашел бывших союзников в оазисах Средней Азии. Чжан Цянь был поражен увиденным: только в Ферганской долине он насчитал более 70 больших и малых городских поселений с развитым ремеслом, земледелием. Жители городов - оазисов вели широкую торговлю с Индией, Ближним и Средним Востоком, античным миром. Возвратившись в Китай, Чжан Цянь рассказал императору о странах к западу от Китая, о том, чем они богаты. Сообщил о породистых «крылатых» конях Давани, не идущих ни в какое сравнение с мелкими китайскими лошадками. Император тут же захотел иметь таких лошадей, так как обладание ими давало огромные преимущества в борьбе против кочевников. Вскоре в Среднюю Азию были отправлены посольства. Среди прочих даров они везли китайский шелк.
